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Type: Tese
Title: Elucidando a resistência a combinação de amicacina e polimixina B em Klebsiella pneumoniae
Author(s): Souza, Camila Maurmann de 
First Advisor: Franco, Octávio Luiz
First co-advisor: Martínez, Osmel Fleitas
Summary: Infecções causadas por Klebsiella pneumoniae mostram-se como um problema grave de saúde pública devido aos seus altos níveis de mortalidade e de resistência o que leva a necessidade de desenvolvimento de novos tratamentos. Visando antever o surgimento de mecanismos de resistência, o presente estudo avaliou a resistência a combinação de amicacina com polimixina B em K. pneumoniae. Altos níveis de resistência foram atingidos após desafio com concentrações subinibitórias da combinação em modelo de evolução in vitro. A resistência gerada mostrou estabilidade por 10 dias sem a presença de pressão seletiva e um custo metabólico para apenas duas das três linhagens resistentes. Resistência cruzada a colistina e a peptídeos antimicrobianos também foram observadas. Além disso, análises genômicas das cepas resistentes mostraram mutações em vários genes correlacionados com mecanismos de resistências como diferenças de expressão e modificações de lipopolissacarídeos (lapB and phoP), modificações de aminoglicosídeos (alphA) e mecanismos de resistência a estresse oxidativo (rho). Além disso, análises de expressão gênica mostraram mecanismos de resistência como produção de cápsula (rcsC), inibição da ligação dos antimicrobianos com seus alvos (lpxT and pseudouridine synthase), reparo aos danos da resposta de estresse (degP, ligB) e captura da polimixina no periplasma (opgH). Dentre as alterações apresentadas, a última parece representar um novo alvo, ainda pouco explorado, para futuras terapias.
Abstract: Klebsiella pneumoniae infections have been a major concern in public health due to their high levels of mortality and resistance leading to the necessity for the development of new treatments. Trying to anticipate the resistance development, this study evaluated resistance to amikacin plus polymyxin B combination in K. pneumoniae. High levels of resistance were achieved by subinhibitory combination therapy of amikacin and polymyxin B evolutionary in vitro model. This resistance showed stability for 10 days without selective pressure and fitness cost were associated with two of the three resistant lineages. Cross-resistance was also observed to colistin and some antimicrobial peptides. Moreover, genomics analysis of the resistant strains showed a diversity of mutated genes related to different kinds of resistance mechanisms such as lipopolysaccharides modification and expression (lapB and phoP), aminoglycosides modification (alphA), and oxidative stress resistance (rho). Further, differential gene expressions analysis showed different kind of resistance response as capsule production (rcsC), binding inhibition of antibiotics with their targets (lpxT and pseudouridine synthase), repair damage from stress response (degP, ligB), and capture polymyxin in the periplasm (opgH). Among all, the latter appears to be a promising unexplored target for future therapies.
Keywords: Klebsiella
Resistência
Evolução genômica
Terapia
Klebsiella
Resistance
Evolution
Genomics
Therapy
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
Language: por
Parents: Brasil
Publisher: Universidade Católica de Brasília
Institution Abbreviation: UCB
Department: Escola de Saúde e Medicina
Program: Programa Stricto Sensu em Ciências Genômicas e Biotecnologia
Citation: SOUZA, Camila Maurmann de. Elucidando a resistência a combinação de amicacina e polimixina B em Klebsiella pneumoniae. 2022. 166 f. Tese (Programa Stricto Sensu em Ciências Genômicas e Biotecnologia) - Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2022.
Access Type: Acesso Aberto
URI: https://bdtd.ucb.br:8443/jspui/handle/tede/3095
Document date: 5-Aug-2022
Appears in Collections:Programa de Pós-Graduação em Ciências Genômicas e Biotecnologia

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